ณ ริมฝั่งบริเวณของแม่น้ำมูลอันเป็นสายน้ำที่ไหลลงมาหล่อเลี้ยงบรรดาผู้อาศัยอยู่ตามป่าดงในแถบนั้น เมื่อราว พ.ศ.2310 เจ้าพระวอและเจ้าพระตาสองพี่น้องเสนาบดีเมืองเวียงจันทน์ได้เกิดเหตุขัดแย้งกับเจ้าศิริบุญสารซึ่งเป็นเจ้าผู้ครองนครเวีนงจันทน์ จึงได้ชักชวนไพร่พลอพยพข้ามฝั่งโขงหนีมาตั้งรกรากอยู่ที่หนองบัวลำภู และได้สร้างป้อมก่อกำแพงเมืองเสริมสร้างความมั่นคงเพื่อเป็นการป้องกันตนเอง และได้ขนานนามเมืองนี้ว่า "นครเขื่อนขันฑ์กาบแก้วบัวบาน" (บางท่านเรียกว่าหนองบัวลำภู ซึ่งอยู่ในเขตจังหวัดอุดรธานี แต่ปัจจุบันได้ตั้งขึ้นเป็นจังหวัดหนองบัวลำภูแล้ว)
        เมื่อความทราบถึงพระเจ้าศิริบุญสาร ก็กล่าวหาว่าเจ้าพระวอกับเจ้าพระตาคิดการกบฏ จึงได้จัดส่งกองทัพข้ามาปราบ แต่ก็ถูกไพร่พลของเจ้าพระวอและเจ้าพระตาตีแตกกลับไปทุกครั้ง และทำการสู้รบกันอยู่ถึง 3 ปี ฝ่ายเจ้าพระวอกับเจ้าพระตาเห็นว่ากำลังของตนมีน้อย จึงได้ไปขอกำลังของกองทัพพม่าให้มาช่วย แต่พม่ากลับส่งกำลังไปช่วยพระเจ้าศิริบุญสารตีเมืองหนองบัวลำภู หรือนครเขื่อนขันฑ์กาบแก้วบัวบานแตก ทำให้เจ้าพระตาเสียชีวิตในที่รบ ส่วนเจ้าพระวอกับไพร่พลที่เหลือก็แตกหนีลงไปของพึ่งเจ้านครจำปาศักดิ์
        ต่อมา เจ้าพระวิเกิดหมางใจกับพระเจ้าองค์หลวงเจ้านครจำปาศักดิ์ จึงได้อพยพย้ายหนีกลับไปตั้งมั่นอยู่ที่ดอนมดแดง ริมฝั่งแม่น้ำมูล และมีหนังสือมาขอพึ่งพระบรมโพธิสมภารพระบาทสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช พระเจ้ากรุงธนบุรี เมื่อปี พ.ศ.2319 เมื่อพระเจ้าศิริบุญสารทราบเรื่อง จึงแต่งให้พระยาสุโพรีบคุมกองทัพมาตีเจ้าพระวอที่ดอนมดแดง แล้วล้อมจับเจ้าพระวอได้จึงให้ประหารชีวิต
        ท้าวก่ำ บุตรเจ้าพระวอ ท้าวคำผง ท้าวทิดพรหม บุตรเจ้าพระตาหลบหนีไปได้ และแจ้งเรื่องมายังเมืองนครราชสีมาให้นำควสามกราบบังคมทูลพระเจ้ากรุงธนบุรีเพื่อขอกำลังไปช่วย ซึ่งพระเจ้ากรุงธนบุรีได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึกยกกองทัพไปตีเมืองจำปาศักดิ์และเวียงจันทน์ ในปี พ.ศ.2321 แล้วยึดเมืองทั้งสองไว้และได้อัญเชิญพระแก้วมรกตกับพระบางลงมายังกรุงธนบุรี พร้อมกับคุมตัวเจ้านครจำปาศักดิ์ลงมาด้วย สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีจึงโปรดฯ ให้เจ้านครจำปาศักดิ์กลับไปครองจำปาศักดิ์ดังเดิม โดยเป็นเมืองประเทศราชขึ้นตรงต่อกรุงธนยุรีนับแต่นั้นมา
        ส่วนท้าวคำผง สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีโปรดฯ ให้ตั้งเป็น พระประทุมสุรราชภักดี ขึ้นกับเมืองจำปาศักดิ์ ในปี พ.ศ.2323 เมืองเขมรเกิดจลาจล พระประทุมฯ ท้าวทิดพรหม และท้าวคำสิงห์ ได้ร่วมยกทัพไปปราบพร้อมกับสมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก แต่ก็เกิดเหตุการณ์ทางกรุงธนบุรีเสียก่อน พระประทุมฯจึงได้ติดตามกองทัพไปยังกรุงธนบุรีด้วย
        ครั้นเมื่อสมเด็จพระยามหากษัตริย์ศึกได้ขึ้นครองราชสมบัติแล้ว พระประทุมฯจึงขอพระราชทานย้ายครอบครัวไปตั้งภูมิลำเนาที่บ้านห้วยแจระแม (ใกล้กับเมืองอุบลฯในปัจจุบัน) และท้าวคำสิงห์ย้ายไปอยู่บ้านสิงห์โคก สิงห์ท่า   ต่อมาได้เกิดกบถอ้ายเชียงแก้วชาวเมืองโขง ซึ่งแสดงตนเป็นผู้วิเศษ ยกกำลังไปล้อมเมืองจำปาศักดิ์ ขณะที่เจ้านครจำปาศักดิ์กำลังประชวรหนัก พระประทุมสุรราชภักดีและท้าวฝ่ายหน้าพากันยกกำลังไปปราบปะทะกับอ้ายเชียงแก้วที่แก่งตะนะ จับอ้ายเชียงแก้วได้จึงให้ประหารชีวิต เพื่อเป็นบำเหน็จความชอบในการทำประโยชน์ต่อบ้านเมือง พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกจึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯแต่งตั้งให้ท้าวฝ่ายหน้าบุตรเจ้าพระตาเป็นเจ้าพระวิไชยราชขัตติวงศา ครองนครจำปาศักดิ์สืบแทนพระเจ้าองค์หลวง และให้พระประทุมราชภักดีเป็นพระประทุมวรราชสุริยวงศ์ยกฐานะบ้านแจระแมขึ้นเป็นเมืองอุบลราชธานีศรีวนาลัย เมื่อวันจันทร์เดือน 8 แรม 13 ค่ำ ปีชวด พ.ศ.2335 ต่อมาพระประทุมฯเห็นว่าบ้านห้วยแจระแมไม่เหมาะที่จะตั้งเป็นเมืองใหญ่ จึงได้ย้ายมาตั้งบ้านเมืองที่ตำบลบ้านร้าง เรียกว่า ดงอู่ผึ้งริมฝั่งแม่น้ำมูลอันเป็นที่ตั้งของจังหวัดอุบลราชธานีในปัจจุบัน พร้อมกับได้สร้างพระอารามหลวงขึ้นเป็นวัดแรก   ภายหลังการก่อตั้งเมืองอุบลฯ แล้ว ก็ได้มีการตั้งเมืองสำคัญในเขตปกครองของจังหวัดอุบลราชธานีขึ้นอีกหลายเมือง เช่น ใน พ.ศ.2357 โปรดฯให้ตั้งบ้านโคกพเนียง เป็นเมืองเขมราฐธานี
        ปี พ.ศ.2366 ยกบ้านนาก่อขึ้นเป็นเมืองโขงเจียง (โขงเจียม) โดยขึ้นกับนครจำปาศักดิ์
        ปี พ.ศ. 2388 ในรัชกาลที่ 3 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ยกบ้านช่องนางให้เป็นเมืองเสนางคนิคม
ยกบ้านน้ำโดมใหญ่ขึ้นเป็นเมืองเดชอุดม ให้หลวงอภัยเป็นหลวงยกบัตรหลวงมหาดไทยเป็นหลวงปลัด ตั้งหลวงธิเบศร์เป็นพระศรีสุระ เป็นเจ้าเมือง รักษาราชการแขวงเมืองเดชอุดม
        ปี พ.ศ. 2390 ตั้งบ้านดงกระชุหรือบ้านไร่ ขึ้นเป็นเมืองบัวกัน ต่อมาได้เปลี่ยนมาเป็นเมืองบัวบุณฑริก หรืออำเภอบุณฑริกในปัจจุบัน
         ปี พ.ศ. 2401 ตั้งบ้านค้อใหญ่ ให้เป็นเมือง ขอตั้งท้าวจันทบรม เป็นพระอมรอำนาจ เป็นเจ้าเมือง ตั้งท้าวบุตตะเป็นอุปฮาด ให้ท้าวสิงหราชเป็นราชวงศ์ ท้าวสุริโยเป็นราชบุตร รักษาราชการเมืองอำนาจเจริญขึ้นกับเมืองเขมรา

ปี พ.ศ. 2406 ในรัชกาลที่ 4 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ตั้งบ้านกว้างลำชะโด ตำบลปากมูล เป็นเมืองพิบูลมังสาหาร
และให้ตั้งบ้านสะพือ เป็นเมืองตระการพืชผล ตั้งท้าวสุริยวงษ์ เป็นพระอมรดลใจ เป็นเจ้าเมือง
ปี พ.ศ. 2422 ในรัชกาลที่ 5 โปรดเกล้าฯ ให้ตั้งบ้านท่ายักขุเป็นเมืองชานุมานมณฑล และให้ตั้งบ้านเผลา (บ้านพระเหลา) เป็นเมืองพนานิคม
ปี พ.ศ.2423 โปรดเกล้าฯ ให้ตั้งบ้านนากอนจอ เป็นเมืองวารินชำราบ
ปี พ.ศ. 2424 โปรดเกล้าฯ ให้ตั้งบ้านจันลานาโดม เป็นเมืองโดมประดิษฐ์ (ปัจจุบันเป็นหมู่บ้านที่อำเภอน้ำยืน)
ปี พ.ศ.2425 โปรดเกล้าฯ ให้ตั้งบ้านทีเป็นเมืองเกษมสีมา ซึ่งต่อมาเปลี่ยนเป็นอำเภอม่วงสามสิบนั่นเอง
อุบลราชธานี จึงเป็นเมืองที่มีเขตการปกครองอย่างกว้างขวางที่สุด ทางด้านตะวันออกของภาคอีสานตอนล่างครอบคลุมที่ราบและแม่น้ำสายสำคัญของภาคอีสานถึง 3 สายด้วยกัน คือ แม่น้ำชี แม่น้ำมูล และแม่น้ำโขง อีกทั้งยังมีแม่น้ำสายเล็กๆที่มีกำเนิดจากเทือกเขาในพื้นที่ เช่น ลำเซบก ลำเซบาย ลำโดมใหญ่ เป็นต้น
แม่น้ำทั้งหลายเหล่านี้ไหลผ่านที่ราบทางด้านเหนือและทางด้านใต้ทอดเป็นแนวยาวสู่ปากแม่น่ำมูลและแม่น้ำโขง ยังความอุดมสมบูรณ์ให้แก่พื้นที่ในบริเวณแถบนี้ทั้งหมด ทำให้เกิดสภาวะแวดล้อมที่เหมาะสมแก่การดำรงชีวิตของมนุษย์และสัตว์มาแต่โบราณกาล